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首个从头设计氘代药物Deucravacitinib上市

首个从头设计氘代药物Deucravacitinib上市

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  • 发布时间:2022-11-01 17:00
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【概要描述】2022年9月8日,FDA批准了百时美施贵宝的deucravacitinib(SotyktuTM),为氘代药物家族又增添了一名最新成员。Deucravacitinib作为一线治疗药物在治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者的临床试验中表现出了令人满意的效果。Sotyktu是唯一获批用于银屑病的酪氨酸蛋白激酶抑制剂,也是10年来首个新疗法。考虑到牛皮癣和其他炎症性疾病的普遍性,分析师预测Sotyktu全

首个从头设计氘代药物Deucravacitinib上市

【概要描述】2022年9月8日,FDA批准了百时美施贵宝的deucravacitinib(SotyktuTM),为氘代药物家族又增添了一名最新成员。Deucravacitinib作为一线治疗药物在治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者的临床试验中表现出了令人满意的效果。Sotyktu是唯一获批用于银屑病的酪氨酸蛋白激酶抑制剂,也是10年来首个新疗法。考虑到牛皮癣和其他炎症性疾病的普遍性,分析师预测Sotyktu全

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2022年9月8日,FDA批准了百时美施贵宝的deucravacitinib(SotyktuTM),为氘代药物家族又增添了一名最新成员。Deucravacitinib作为一线治疗药物在治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者的临床试验中表现出了令人满意的效果。Sotyktu 是唯一获批用于银屑病的酪氨酸蛋白激酶抑制剂 ,也是10年来首个新疗法。考虑到牛皮癣和其他炎症性疾病的普遍性,分析师预测Sotyktu全球销售额将超过到 2028 年达到28亿美元。Deucravacitinib的上市被视为氘代药物发展的一个里程碑式的事件,它被视为第一款de novo氘代药物,因为此前的氘代丁苯那嗪是建立在已上市的丁苯那嗪的基础之上获取成功的。

 

 

首个从头设计氘代药物Deucravacitinib上市二氘化亚油酸乙酯

二氘化亚油酸乙酯(也称为 RT001、二氘化亚油酸乙酯、11,11-d2-亚油酸乙酯或 11,11-d2-亚油酸乙酯)是一种口服生物可利用的合成氘代多不饱和脂肪酸(PUFA),增强脂质的一部分。它是亚油酸的同位素体,亚油酸是一种必需的 omega-6 PUFA。氘代化合物虽然与天然亚油酸相同,但氘代增强了分子过氧化降解的属性,这是一种脂质分子最常见的降解途径之一,氘代产生的结果可以使得RT0001在细胞保护的方面具有开发价值。

 

 

2017 年,FDA授予RT001孤儿药资格,用于治疗磷脂酶2G6相关神经退行性变(PLAN)。2018 年,根据“同情使用计划”,将RT001给予一名肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者。

2020 年,FDA再次授予RT001孤儿药名称,用于治疗进行性核上性麻痹(PSP)患者。PSP是一种涉及tau蛋白修饰和功能障碍的疾病;RT001的作用机制既能降低脂质过氧化,又能防止与疾病发作和进展相关的神经元线粒体细胞死亡。6 RT001也在治疗阿尔茨海默病的领域进行着一些前临床的试验。

Deucravacitinib(SotyktuTM)的撞线昭示着氘代药物分子设计理念美好的未来。在这个领域,研究者至少可以从“从头设计”de novo和“氘替换”两种策略种寻找灵感。前者以deucravacitinib为代表,从头设计新的含有关键氘原子的新药物;而后者则以氘代丁苯那嗪为典范,从已经成功上市的药物,或者蕴含希望的药物先导物下手进行氘替换,从而催生药代动力学特征更加优良的药物分子。

药物分子设计中,常见原子都会默认采用它们自然界中丰度最高的同位素原子。作为药物分子中出现频率最多的原子,氢原子也以1H的形式存在。长期以来,研究人员一直在寻求使用氘代替药物分子中的氢,以此来抑制活性的药物分子代谢为活性较低或无活性的分子,或稳定药物分子中的手性中心。1 这里的基本思想是延长活性药物在血浆中的停留时间,以实现更高的功效和避免不良副作用。自从氘代药物上世纪70年代第一个专利的申请, 这种药物设计的新理念经过漫长的发展,终于在40多年之后修成正果。Teva制药的Deutetrabenazine(氘代丁苯那嗪,商品名Austedo®)是一种囊泡单胺转运蛋白2抑制剂,用于治疗与亨廷顿病和迟发性运动障碍相关的舞蹈病。Deutetrabenazine也成为了FDA批准的第一款氘代药物。

 

参考文献:

[1] Yarnell, A. T. Heavy-hydrogen drugs turn heads, again. Chem. Eng. News.2009, 87, 36−39.

[2] Gant, T. G. Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug. J. Med. Chem. 2014, 57, 3595−3611.

[3] Claassen, D. O. et al. Indirect tolerability comparison of deutetrabenazine and tetrabenazine for Huntington disease. Journal of Clinical Movement Disorders. 2017, 4, 11.

[4] US FDA Grants Orphan Drug Designation for Retrotope's RT001 in the Treatment of Phospholipase 2G6 (PLA2G6)-Associated Neurodegeneration. Global Newswire. 2 November 2017.

[5] Inacio P. Experimental RT001 Now Available for ALS Under Expanded Access. ALS News Today. 2018-09-18.

[6] RT001 Gets Orphan Drug Designation in Progressive Supranuclear Palsy.

[7] Butterfield, D. A. et al. Oxidative stress, dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer disease. Nature Reviews. Neuroscience.2019, 20, 148–160.

[8] Mullard, A. First de novo deuterated drug poised for approval. Nature Reviews.2022, 21, 623–625.

 

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