心房颤动（房颤）是临床常见的心律失常之一，是心力衰竭、缺血性脑卒中等疾病的重要原因。药物治疗是防治房颤的重要策略之一。决奈达隆（Dronedarone）主要应用于控制房颤患者的心室率，其抗心律失常作用机制与胺碘酮类似，不良反应明显减少，但用于永久性房颤的心室率控制和心衰伴左心室收缩功能不良患者的心室率控制时，患者的严重心血管事件和死亡风险增加。同时，对于血流动力学不稳定的患者，决奈达隆还可能诱发心室颤动和尖端扭转性室性心动过速（TdP）。新加坡国立大学曾俊雄教授课题组的前期研究表明，决奈达隆不可逆地抑制心脏高表达的细胞色素P450环氧化酶2J2（CYP2J2），阻碍花生四烯酸（AA）代谢为多种具有心脏保护作用的环氧二十碳三烯酸(EETs)，导致心肌细胞的线粒体毒性，是决奈达隆引起心脏毒性的潜在机制。基于此，曾俊雄教授课题组与新加坡科技研究局、日本东邦大学合作，对决奈达隆进行氘代修饰，将氧茚苯环的部分氢原子替换为氘原子，获得了新型氘代小分子化合物Poyendarone（珀恩达隆），并进一步探索了其药理学和毒理学机制。研究结果表明，珀恩达隆和决奈达隆的理化性质、体外代谢清除率和对多种心脏离子通道的抑制作用均相似。同时，珀恩达隆不抑制CYP2J2酶代谢AA生成EETs，对大鼠心肌细胞不具有线粒体毒性。随后，研究团队构建了人诱导多能干细胞衍生心肌细胞（hiPSC-CMs）模型，以基于心电散点图（Poincaré plots）的心肌细胞搏动变异性评价药物诱导心律失常的程度。实验发现，在生理浓度水平（1 μmol/L）时，氘代的珀恩达隆对细胞中CYP2J2酶活性的抑制程度和对细胞搏动变异性的升高程度显著低于决奈达隆。同时，当利用小干扰RNA（siRNA）抑制心肌细胞中CYP2J2蛋白的表达时，细胞的搏动变异性增加，这进一步确认了CYP2J2酶活性改变和药物诱导的心律失常之间的潜在联系。利用比格犬房颤模型，研究团队还发现，珀恩达隆和决奈达隆均可有效终止比格犬的持续性房颤，具有相似的抗心律失常特性。通过监测比格犬的心率校正QT间期（QTcF）和QT间期短期变异性（STVQT），研究团队进一步发现珀恩达隆升高STVQT的幅度小于5 ms，提示珀恩达隆可显著降低心室扭转和心室颤动的风险。综上所述，对决奈达隆的合理氘代修饰可以改变其对心脏CYP2J2酶的抑制作用，在保持化合物抗心律失常特性的同时有效降低潜在的心脏毒性。氘代的珀恩达隆是一种安全和有效的新型抗心律失常药物，研究结果为进一步的临床研究奠定了坚实基础。该化合物已获得专利（PCT/SG2020/050389）。

该研究以封面文章发表于《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2022年10期。

决奈达隆和氘代的Poyendarone（珀恩达隆）对心脏CYP2J2酶的抑制作用和抗心律失常机制研究的示意图

Site-directed deuteration of dronedarone preserves cytochrome P4502J2 activity and mitigates its cardiac adverse effects in canine arrhythmic hearts

Aneesh V. Karkhanis, Gopalakrishnan Venkatesan, Ryuichi Kambayashi, Jacqueline Wen Hui Leow, Marcus Qingrui Han, Hiroko Izumi-Nakaseko, Ai Goto, Jeremy Kah Sheng Pang, Boon Seng Soh, Pipin Kojodjojo, Atsushi Sugiyama*, Eric Chun Yong Chan*

Acta Pharm Sin B 2022;12(10):3905-3923

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522001071